DREAM : reproduire des propriétés du vivant sur la matière molle grâce à l'ADN synthétique

Comparée à d’autres molécules du vivant, comme les protéines, l’ADN est une molécule simple. Elle n’est composée que de quatre bases complémentaires, les nucléotides, se combinant à l’infini et articulés en double hélice. Pourtant, cette molécule bien connue code l’ensemble du monde vivant et son incroyable diversité de formes et de fonctions. 70 ans après sa découverte, si notre connaissance de l’ADN est loin d’être complète, les scientifiques ont effectué d’incroyables progrès dans la compréhension de sa lecture et sont désormais capables de synthétiser cette molécule phare du vivant.

Révolution dans le monde de la physique

Au début des années 1970, tandis que les premiers travaux de synthèse de l’ADN prennent forme [1], une révolution se dessine de manière indépendante dans le monde de la physique. À l’Université d’Orsay, la chercheuse Madeleine Veyssié introduit le terme de « matière molle » pour désigner toute matière donnant une réponse forte à une sollicitation ou un signal de commande faible : les plastiques, les bulles de savon, les gels, les cristaux liquides, les pâtes, les émulsions… [2] Ces matériaux, très présents dans notre quotidien, ne se comportent ni comme des solides, ni comme des liquides. Ce sont des systèmes complexes sensibles à la moindre perturbation en raison de leur physique singulière [3]. À la croisée de la physique, de la chimie et de la biologie, la matière molle est aujourd’hui un domaine de la recherche extrêmement actif, aux nombreuses applications, dans des champs aussi variés que la santé, l’agroalimentaire ou la protection de l’environnement.

« Ces dernières années, les chimistes et les physico-chimistes ont développé de nombreuses méthodes pour formuler la matière molle synthétique et ainsi obtenir une fonction précise », explique Damien Baigl, lui-même physico-chimiste et professeur au laboratoire PASTEUR du département de chimie de l’ENS - PSL. Mais si les chercheurs sont désormais capables de produire des matériaux très élaborés, chaque système de matière molle synthétique nécessite cependant une optimisation adaptée. En conséquence, de nombreuses propriétés du vivant restent inaccessibles à ces systèmes synthétiques, comme la capacité à évoluer, s’adapter, se transformer ou se mouvoir. C’est ici qu’entre en jeu le projet de recherche DREAM de Damien Baigl.

Quand la matière molle se dote d’un code génétique

Lauréat de la prestigieuse bourse ERC Advanced Grant 2022, DREAM (pour DNA-encoded REconfigurable and Active Matter) permettra de doter la matière molle d’un code « génétique » en y incorporant de l’ADN synthétique pour en programmer les propriétés, notamment dynamiques : « L’objectif est de programmer des propriétés à la fois structurales et dynamiques et ce, à des échelles allant du nanomètre au monde macroscopique », détaille Damien Baigl. « À l’échelle nanométrique, nous allons développer une méthode d’auto-assemblage isotherme d’ADN programmable, basé sur l’appariement spécifique entre bases ».

Les structures pourront non seulement s’auto-assembler spontanément à température ambiante ou physiologique selon une morphologie programmée, mais elles seront également capables de se transformer et d’évoluer. Ces systèmes seront utilisés en tant que substrats dynamiques, jouant le rôle de support des molécules invitées pour construire des petits systèmes métaboliques synthétiques, dynamiques et adaptables. « Nous explorerons également la possibilité de découvrir des nanostructures optimisées par évolution, plutôt que par design, par exemple pour identifier des nouveaux assemblages capables de reconnaître des cibles d’intérêt », ajoute le scientifique.

« L’idée n’est pas de faire mieux que l’existant, mais plutôt d’explorer des manières nouvelles d’exploiter l’ADN synthétique. On l’utilisera en particulier comme un code moléculaire pour programmer la matière molle afin de la rendre dynamique, adaptable et multifonctionnelle. »

Aux échelles méso et macroscopiques, DREAM utilisera de l’ADN codant pour reconstituer des protéines capables de contrôler les propriétés interfaciales. « Par expression acellulaire [4] in situ de ces protéines, nous pourrons obtenir les premiers exemples de matière molle dynamique encodée génétiquement, comme des écoulements Marangoni [5] programmables, des lentilles liquides génétiques, ou bien des gouttes capables de s’auto-propulser de manière intelligente et adaptative en fonction de leur environnement ou alors de s’auto-trier en fonction de leur niveau d’expression », détaille Damien Baigl. « L’idée n’est pas de faire mieux que l’existant, mais plutôt d’explorer des manières nouvelles d’exploiter l’ADN. On l’utilisera en particulier comme un code moléculaire pour programmer la matière molle afin de la rendre dynamique, adaptable et multifonctionnelle », précise-t-il. Hautement interdisciplinaire, DREAM pourrait ainsi apporter de nouvelles connaissances dans le domaine des nanotechnologies à ADN mais aussi dans celui de la biologie synthétique.

De potentielles applications prometteuses

Dans le contexte des nanotechnologies à ADN, un domaine scientifique récent mais mature, les laboratoires sont désormais capables de produire des structures extraordinairement sophistiquées avec une précision remarquable et des applications très nombreuses, allant de la photonique à la médecine. Ces structures sont néanmoins le plus souvent statiques et leurs applications dissociées de leur fabrication. « L’originalité du projet DREAM est de concevoir des assemblages reposant sur trois propriétés-clés : ces assemblages seront à la fois autonomes, c’est-à-dire capables de se former in situ spontanément et à température ambiante ou physiologique, reconfigurables donc pouvant changer de morphologie et de fonction de manière dynamique et enfin évolutifs, afin de découvrir des structures optimales plutôt que d’essayer de les concevoir a priori », précise Damien Baigl.

En biologie synthétique, l’expression acellulaire [4] est une approche de plus en plus exploitée mais elle est généralement employée pour des applications en biophysique ou en biotechnologies avec notamment des méthodes in vitro plus rapides, performantes, fiables, et évitant l’utilisation d’animaux. « L’enjeu de DREAM dans ce domaine est d’appliquer ce concept d’expression acellulaire à des fins de formulation de la matière molle », détaille Damien Baigl. « Nous pourrons ainsi pour la première fois programmer de manière génétique des propriétés dynamiques interfaciales, comme des déformations, des mouvements, des phénomènes de transport et de triage. »

Le chercheur tient cependant à souligner que DREAM n’est pas un projet à vocation directement applicative : son impact immédiat se mesurera par la connaissance qu’il produira sur de nouvelles méthodes de couplage entre de l’ADN synthétique et des phénomènes variés. Cependant, à moyen ou long terme, il reste possible d’envisager un certain nombre d’applications de ces découvertes, dans des domaines aussi variés que la santé ou la protection de l’environnement. « La possibilité de découvrir des structures ADN optimisées pourrait être intéressante pour obtenir des configurations de type « anticorps » synthétiques extrêmement performantes et capables de détecter, reconnaître et/ou détruire un pathogène ou un polluant cible, avec une très grande sélectivité et très peu d’effets indésirables », estime Damien Baigl. « Les métabolismes synthétiques supportés sur les nanostructures d’ADN pourraient également permettre des applications importantes, comme la fixation du CO2 et sa conversion en molécules utiles », poursuit le chercheur. « Enfin, le concept de gouttes encodées génétiquement pourrait constituer une révolution technologique grâce à des méthodes de criblage autonome, ouvrant ainsi la possibilité de découvrir plus efficacement des protéines, comme des enzymes capables de performance inédite pour la santé, la dépollution ou le développement de procédés plus performants et moins énergivores », conclut-il.

Du temps et de la liberté

Les recherches prometteuses de Damien Baigl ne pourraient voir le jour aussi rapidement sans le soutien de l’ERC Advanced Grant 2022, comme le souligne le scientifique : « grâce à cette bourse, nous allons pouvoir développer des nanotechnologies ADN dynamiques et évolutives, alors qu’il s’agit d’une thématique encore quasiment inexistante en France. Obtenir une bourse ERC c’est avant tout obtenir du temps et de la liberté », estime-t-il. « Du temps pour se consacrer à la recherche plutôt que d’en chercher des financements. Du temps pour tester, faire des erreurs, et créer des espaces propices à la découverte. De la liberté pour explorer, trouver des solutions, prendre des voies alternatives ou des pistes nouvelles. »

Pour le chercheur, l’ERC Advanced Grant est également l’occasion d’aller aux confins de ses recherches, en explorant un concept inédit de matière molle dynamique encodée génétiquement : « c’est un sujet innovant mais très risqué, qui me passionne mais pour lequel je n’ai que très peu de résultats préliminaires », confie-t-il. « Cette partie du projet serait actuellement impossible à financer par d’autres voies que l’ERC, je suis donc très reconnaissant à cette bourse ».

« Mon attrait pour la recherche était purement instinctif »

Une belle aventure pour Damien Baigl, que le chercheur n’aurait jamais imaginé vivre au début de ses études. « Un peu perdu » après sa classe préparatoire scientifique, Damien Baigl intègre l’ENSIC, une école d'ingénieur en chimie, génie chimique et génie des procédés à Nancy. « J’y ai appris plein de choses intéressantes mais ne me voyais pas du tout poursuivre dans cette voie », admet-il. Avec l’envie de se rapprocher des sciences fondamentales et de la recherche, Damien Baigl intègre l’ENS Cachan (aujourd’hui l’ENS Paris-Saclay) en 3ème année. Il passe le concours d’agrégation en physique, option génie des procédés physico-chimiques (qui n’a existé que quelques années), et se met en quête d’une thèse, « sans trop savoir ce en quoi cela consistait vraiment », explique-t-il. « Je me rappelle avoir pris l’annuaire du CNRS et envoyé des candidatures aux laboratoires dont je trouvais le nom attirant. Ce n’était pas une démarche très scientifique ! » raconte-t-il. « Mon attrait pour la recherche était au départ purement instinctif, car je ne savais pas ce qu’était réellement ce métier. Je ne connaissais rien des études supérieures et je n’avais jamais rencontré ni chercheuse ni chercheur. J’étais fasciné par la nature, des petits insectes de ma campagne aux photos d'éruptions volcaniques dans les livres, j’aimais - j’aime toujours ! - chercher des champignons et casser des cailloux, et j’avais une vision plutôt romantique de la recherche », confie le chercheur. « Puis cette image s’est un peu éloignée au cours des études supérieures, qui devenaient de plus en plus techniques, et de moins en moins propices au rêve et l’évasion. »

Sa rencontre avec la chercheuse Claudine Williams en 2000 sera décisive pour sa carrière. Elle lui ouvre la porte de son équipe et l’invite à réaliser une thèse en physique de la matière molle sous sa direction, dans le laboratoire au Collège de France de Pierre-Gilles de Gennes, prix Nobel de physique de 1991. « Claudine Williams me confiera plus tard qu’elle avait apprécié dans mon CV mon goût pour le théâtre et la cueillette des champignons », sourit Damien Baigl. « Claudine était une personne exceptionnelle, une très grande scientifique d’un profond humanisme. Elle m’a transmis des valeurs essentielles de la recherche, comme la liberté, l’honnêteté, le désintéressement et la passion. Grâce à elle, j’ai découvert la réalité de la recherche. Ce fut une véritable révélation, un coup de foudre pour la vie », détaille Damien Baigl. « Tout d’un coup, je découvrais une activité qui faisait sens, et dans laquelle je souhaitais m’engager quoi qu’il arrive », continue-t-il.

Chimiste ou physicien ?

« Je suis expérimentateur et je suis avant tout guidé par la curiosité. J’aime les expériences simples qui mettent en évidence des phénomènes intéressants et permettent d’un peu mieux les comprendre ou les contrôler », résume le scientifique. Une curiosité sincère et libre, qui l’a guidé tout au long d’un parcours professionnel interdisciplinaire unique, aux croisements de la chimie et de la physique. « C’est assez amusant, car lorsque j’ai travaillé dans des laboratoires de physique, on m’a souvent considéré comme un chimiste, et lorsque j’ai travaillé dans des laboratoires de chimie, on m’a pris pour un physicien », se rappelle-t-il. « Mais je tiens à souligner qu’on ne m’a jamais reproché cette différence. Elle a, au contraire, toujours été respectée et vue plutôt comme un atout, ce qui m’a souvent étonné et a été finalement pour moi une source permanente d’encouragement et de motivation », poursuit le chercheur. « Ce n’est donc finalement pas tant l’interdisciplinarité qui caractérise ma trajectoire, mais plutôt l’envie permanente d’être sur un terrain inconnu, une situation nouvelle et un peu inconfortable, où je ne suis pas l’expert. »

« Découvrir un nouveau sujet de recherche, c’est comme entrer dans un nouveau pays sans parler la langue ni avoir consulté au préalable internet et les guides touristiques. On est souvent maladroit mais c’est enrichissant, on est pardonné de ses erreurs et on apprend beaucoup, et, même si on risque d’être un peu naïf, on a toujours la nouveauté du regard. »

« Le physicien a une sensibilité particulière pour les forces qui régissent le monde, le chimiste pour la réactivité. Je me sens plutôt physico-chimiste, c’est-à-dire ni vraiment l’un, ni vraiment l’autre, et un peu entre les deux », estime Damien Baigl. « Je ne suis pas biologiste, mais le monde vivant, et en particulier sa formidable biodiversité, est une source permanente d’émerveillement, de respect et de fascination. »

Un domaine de prédilection

Avec sa dimension hautement interdisciplinaire, associant la physique, la chimie et la biologie et son fort potentiel où tout est encore à découvrir, rien d’étonnant à ce que la matière molle soit rapidement devenue le domaine de prédilection de Damien Baigl. C’est grâce à sa rencontre avec Kenichi Yoshikawa, lors de son post-doctorat au Japon, que le chercheur oriente plus précisément ses travaux vers l’ADN, « je l’ai observé, métallisé, compacté, plié et même tricoté - en créant des origamis d’ADN ! », détaille-t-il. « On l’utilise aussi pour produire par voie acellulaire des protéines importantes en biologie ou en santé, comme les anticorps ». Damien Baigl a aussi étudié la fabrication et l’utilisation de petits modèles rudimentaires de cellules, appelées « cellules artificielles » ou « cellules synthétiques », surtout utiles en tant que systèmes reconstitués ou modèles minimaux. « J’aime aussi les phénomènes aux interfaces, comme l’effet tache de café - un motif formé par une goutte qui sèche - qu’on a détourné pour organiser des particules sur des surfaces ou faire du diagnostic médical, les écoulements Marangoni [5] qui peuvent conduire à des effets étonnants, ou bien encore les phénomènes microfluidiques, qu’on a pilotés avec de la lumière ou des petits aimants » énumère-t-il. « Tout cela représente une grande quantité de sujets dont les avancées n’ont été possibles que par le travail d’une formidable équipe, inspirée et inspirante, de stagiaires, de doctorants, post-doctorants, collègues… toutes celles et ceux qui ont fait la recherche si singulière et appréciée de notre équipe. », témoigne Damien Baigl avec gratitude.

Aujourd’hui professeur au laboratoire PASTEUR du département de chimie de l’ENS - PSL, Damien Baigl loue la liberté académique « considérable » que lui offre l’établissement. « L’École normale est un environnement intellectuel interdisciplinaire exceptionnel, stimulant et enrichissant », estime-t-il. « On s’y sent à la fois petit et chanceux, il y a tant à apprendre ! » Les étudiantes et étudiants sont pour le scientifique « l’âme de l’ENS, sa vitalité et son grand atout », qui savoure « toute la chance » d’y être professeur. Damien Baigl ne manque pas de citer les directeurs et directrices successifs du département de chimie, Christian Amatore, Ludovic Jullien, Anne Boutin, Rodolphe Vuilleumier, ainsi que le premier chef d’équipe qui l’a accueilli, Yong Chen : « Toutes et tous m’ont accordé une confiance à toute épreuve et m’ont permis tout simplement de faire ce métier génial avec tellement de liberté. C’est simple, je leur dois tout ! », s'enthousiasme-t-il.

Et à la question « un conseil pour celles et ceux qui veulent faire de la recherche ? », Damien Baigl finit par ces mots : « Il y a tellement de paramètres qui nous dépassent dans ce métier pas comme les autres, aussi beau et exaltant qu’il peut être parfois injuste et frustrant. Le plus important quand on veut faire de la recherche est de se laisser guider par elle plutôt que de chercher à tout maîtriser. Et puis par-dessus tout, y prendre du plaisir quoi qu’il advienne. Quelle chance d’être chercheuse ou chercheur ! ».

Notes

(1)  70 ans après la découverte de l’ADN, les scientifiques sont maintenant capables de le fabriquer artificiellement, Amina Ben Abla, futura-sciences.com, avril 2023

(2)  Demain la Physique, chapitre 7, sous la direction d’E. Brézin, Odile Jacob, 2004.

(3)  Source : Des plastiques au vivant : mathématiser le mouvant, interview du Professeur Jean-François Joanny, chaire Matière molle et biophysique au Collège de France, Fondation du Collège de France, juin 2019.

(4)   Dans un souci de performance et de reproductibilité, les scientifiques ont développé des systèmes minimaux se limitant aux fonctions essentielles à la production de molécules biologiques d’intérêt, en s’affranchissant de la complexité inhérente à la cellule vivante. C’est ainsi qu’ont émergé dans les années 1960 les systèmes acellulaires dits « cell-free », dans lesquels les protéines sont synthétisées in vitro à partir de leur ADN codant et en l’absence de cellules, par assemblage des constituants nécessaires aux réactions biochimiques mises en jeu. Source : Expression de protéines par voie « Cell-free » : de la régulation in vitro aux protéoliposomes, thèse de doctorat de Grégory Pierre Rich Hansen, UMR 8640 PASTEUR, décembre 2015

(5)   Lorsque deux milieux - l'air et l'eau, par exemple - sont en contact mais ne se mélangent pas, il apparaît une tension de surface. À l'échelle macroscopique, celle-ci est dominée par la gravité. À l'échelle microscopique - dans le cas des films minces qui constituent les bulles de savon, par exemple -, la tension superficielle joue un rôle important. Lorsque cette tension de surface n'est pas uniforme, du fait par exemple d'une inhomogénéité de température, le fluide se met en mouvement sous l'effet Marangoni. Les couleurs changeantes que l'on peut observer à la surface des bulles de savon et les larmes de vin sont deux manifestations de l'effet Marangoni dans la vie de tous les jours.
Source : Effet Marangoni : qu'est-ce que c'est ?, Nathalie Mayer, futura-sciences.com, 2016.